ハンチントン病

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• トリプレット病、ポリグルタミン病、そしてハンチントン病について説明しなさい。(18,17)
  

  ・トリプレットリピート病
  3塩基のリピートが過剰に伸長することで発症する
  ・ポリグルタミン病
  タンパク質コード領域のCAGが異常に伸長することで発症する
  ・ハンチントン病
  ハンチンチン遺伝子の異常が原因で起こる
  表現促進現象
  ポリグルタミン病の一種
• トリプレット反復配列が伸長する仕組み

  ・ トリプレットリピートの伸長の原因は、精子形成過程のスリップ複製によってリピートが蓄積すること
  ・DNA複製の際にスリップ鎖誤対合により挿入をひき起し、トリプレットリピートが伸長する。
• ポリグルタミン鎖が伸長したタンパク質の運命を説明せよ。(18)

  グルタミン残基の繰り返しが40以上になると病的で、老化とともに細胞毒性のあるタンパク質の凝集体あるいはアミロイドを形成する。その結果、神経細胞は変性する。これらの構造はエネルギー的に安定である。
• 神経細胞機能障害の分子機構

  ・機能獲得
  40残基以上のグルタミン残基の伸長はそのタンパク質の凝集体と、アミロイド繊維の形成を招く
  
  細胞内凝集体の形成は細胞に毒性があり、機能障害や細胞死を招く
  
  その原因は、ポリグルタミンタンパク質による転写の抑制、DNAの修復の異常など様々な機構が関与している
  ・機能喪失
  ハンチントン病の場合、原因遺伝子ハンチンチンの機能欠損も不随している可能性が高い
  ハンチンチン遺伝子欠損マウスは胎生致死である　つまり、何らかの生理的機能をもっていると考えられるが不明である。
• 表現促進現象

  変異遺伝子が父親に由来する場合、その子はリピートの伸長を伴うために症状が重くなる。
  
• HDの発症年齢とCAGリピート数についての相関について述べよ。

  中年期に初めて発症する　つまり、老化にともなって発症する
• タンパク質のホメオスタシスを保つ仕組みについて説明せよ

  ・リボソームによってタンパク質合成される。①
  ・シャペロンネットワークにおいて、フォールディングによって正しい構造にする。②
  ・タンパク質が異常な構造をとると、プロテアソーム、リソソームによって分解される。③
  ・ミスフォールディングタンパク質に対処できる量をプロテオスタシス容量という。

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